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            胰腺癌診療規范(2018年版)

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              一、概述
              胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma)是常見的胰腺腫瘤,惡性程度極高,近年來,發病率在國內外均呈明顯的上升趨勢。據世界衛生組織(WHO)統計,2012年全球胰腺癌發病率和死亡率分別列惡性腫瘤第13位和第7位。中國國家癌癥中心最新統計數據顯示,從2000年至2011年中國胰腺癌的發病率增加,2015年我國胰腺癌發病率位居惡性腫瘤中第9位,死亡率位居惡性腫瘤中第6位。
              近年來,隨著影像、內鏡、病理等學科的發展,胰腺癌診斷水平有所提高;外科手術新理念和新技術(如腹腔鏡技術、機器人等)的發展,局部治療手段(如立體定向放療、納米刀消融治療、放射粒子植入等)以及抗腫瘤藥物(如吉西他濱、納米白蛋白紫杉醇、如替吉奧、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、尼妥珠單抗等)的應用等,為胰腺癌的治療帶來了機遇和進步。
              為進一步規范我國胰腺癌診療行為,提高醫療機構胰腺癌診療水平,改善胰腺癌患者預后,保障醫療質量和醫療安全,特制定本規范。雖然該規范旨在幫助臨床決策,但它不能納入所有可能的臨床變化。
              二、診斷技術與應用
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              胰腺癌的病因尚未完全明確,流行病學調查顯示胰腺癌發病與多種危險因素有關。非遺傳危險因素:長期吸煙,高齡,高脂飲食,體重指數超標、慢性胰腺炎或伴發糖尿病等是胰腺癌可能的非遺傳性危險因素。家族遺傳也是胰腺癌的高危因素,大約10%胰腺癌病例具有家族遺傳性?;加羞z傳性胰腺炎、波伊茨-耶格綜合征(Peutz-Jeghers syndrome)、家族性惡性黑色素瘤及其他遺傳性腫瘤疾患的患者,胰腺癌的風險顯著增加。目前這些遺傳易感性的遺傳基礎尚未清楚,多達80%的胰腺癌患者沒有已知的遺傳原因。CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突變被證實與家族性胰腺癌發病密切相關。
             ?。ǘ┡R床表現
              胰腺癌惡性程度較高,進展迅速,但起病隱匿,早期癥狀不典型,臨床就診時大部分患者已屬于中晚期。首發癥狀往往取決于腫瘤的部位和范圍,如胰頭癌早期便可出現梗阻性黃疸;而早期胰體尾部腫瘤一般無黃疸。主要臨床表現包括
              1.腹部不適或腹痛:是常見的首發癥狀。多數胰腺癌患者僅表現為上腹部不適或隱痛、鈍痛和脹痛等。易與胃腸和肝膽疾病的癥狀混淆。若還存在胰液出口的梗阻,進食后可出現疼痛或不適加重。中晚期腫瘤侵及腹腔神經叢可出現持續性劇烈腹痛。
              2.消瘦和乏力:80%~90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、乏力、體重減輕,與缺乏食欲、焦慮和腫瘤消耗等有關。
              3.消化道癥狀:當腫瘤阻塞膽總管下端和胰腺導管時,膽汁和胰液體不能進入十二指腸,常出現消化不良癥狀。而胰腺外分泌功能損害可能導致腹瀉。晚期胰腺癌侵及十二指腸,可導致消化道梗阻或出血。
              4.黃疸:與膽道出口梗阻有關,是胰頭癌最主要的臨床表現,可伴有皮膚瘙癢、深茶色尿和陶土樣便。
              5.其他癥狀:部分患者可伴有持續或間歇低熱,且一般無膽道感染。部分患者還可出現血糖異常。
             ?。ㄈw格檢查
              胰腺癌早期無明顯體征,隨著疾病進展,可出現消瘦、上腹壓痛和黃疸等體征。
              1.消瘦:晚期患者常出現惡病質。
              2.黃疸:多見于胰頭癌,由于膽道出口梗阻導致膽汁淤積而出現。
              3.肝臟腫大:為膽汁淤積或肝臟轉移的結果,肝臟質硬、大多無痛,表面光滑或結節感。
              4.膽囊腫大:部分患者可觸及囊性、無壓痛、光滑且可推動的膽囊,稱為庫瓦西耶征(Courvoisier sign),是壺腹周圍癌的特征。
              3.腹部腫塊:晚期可觸及腹部腫塊,多位于上腹部,位置深,呈結節狀,質地硬,不活動。
              4.其他體征:晚期胰腺癌可出現鎖骨上淋巴結腫大、腹水等體征。臍周腫物,或可觸及的直腸-陰道或直腸-膀胱后壁結節。
             ?。ㄋ模┯跋駲z查
              影像檢查是胰腺癌獲得初步診斷和準確分期的重要工具,科學合理使用各種影像檢查方法,對規范化診治具有重要作用。根據病情,選擇恰當的影像學技術是診斷胰腺占位病變的前提。影像學檢查應遵循完整(顯示整個胰腺)、精細(層厚1~2mm的薄層掃描)、動態(動態增強、定期隨訪)、立體(多軸面重建,全面了解毗鄰關系)的基本原則。治療前和治療后的影像檢查流程請見附件1和附件2。
              1.超聲檢查:超聲檢查因簡便易行、靈活直觀、無創無輻射、可多軸面觀察等特點,是胰腺癌診斷的重要檢查方法。
              常規超聲可以較好地顯示胰腺內部結構,觀察膽道有無梗阻及梗阻部位,并尋找梗阻原因。彩色多普勒超聲可以幫助判斷腫瘤對周圍大血管有無壓迫、侵犯等。實時超聲造影技術可以揭示腫瘤的血流動力學改變,幫助鑒別和診斷不同性質的腫瘤,憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性,在評價腫瘤微血管灌注和引導介入治療方面具有優勢。
              超聲檢查的局限性包括視野較小,受胃腸道內氣體、患者體型等因素影響,有時難以完整觀察胰腺,尤其是胰尾部。
              2.CT檢查:具有較好的空間和時間分辨率,是目前檢查胰腺最佳的無創性影像檢查方法,主要用于胰腺癌的診斷、鑒別診斷和分期。平掃可顯示病灶的大小、部位,但不能準確定性診斷胰腺病變,顯示腫瘤與周圍結構的關系較差。三期增強掃描能夠較好地顯示胰腺腫物的大小、部位、形態、內部結構及與周圍結構的關系,并能夠準確判斷有無肝轉移及顯示腫大淋巴結。CT的各種后處理技術[包括多平面重建(MPR)、最大密度投影(MIP)、最小密度投影(MinP)、表面遮蓋顯示(SSD)、容積再現技術(VRT)]聯合應用可準確提供胰腺癌病變本身情況、病變與擴張胰管及周圍結構的關系等信息,其中MIP和MPR是最常用的后處理技術。近年來CT灌注成像技術日趨成熟,它可以通過量化的方式反映腫瘤內部的血流特點和血管特性,以期鑒別腫瘤的良惡性、評價腫瘤療效,預測腫瘤的惡性程度以及轉歸等。
              3.MRI及磁共振胰膽管成像檢查:不作為診斷胰腺癌的首選方法,隨著MR掃描技術的改進,時間分辨率及空間分辨率的提高,大大改善了MR的圖像質量,提高了MRI診斷的準確度,在顯示胰腺腫瘤、判斷血管受侵、準確的臨床分期等方面均顯示出越來越高的價值,同時MRI具備具有多參數、多平面成像、無輻射的特點,胰腺病變鑒別診斷困難時,可作為CT增強掃描的有益補充;當患者對CT增強對比劑過敏時,可采用MR代替CT掃描進行診斷和臨床分期;磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)及多期增強掃描的應用,在胰腺癌的定性診斷及鑒別診斷方面更具優勢,有報道MRI使用特定組織的對比劑可診斷隱匿性胰頭癌。MRI還可監測胰腺癌并可預測胰腺癌的復發,血管的侵襲,也可以預測胰腺腫瘤的侵襲性,而胰腺癌組織的侵襲可作為生存預測的指標。MRCP可以清楚顯示胰膽管系統的全貌,幫助判斷病變部位,從而有助于壺腹周圍腫瘤的檢出及鑒別診斷,與內鏡下逆行胰膽管造影術(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography,ERCP)及經皮胰膽管穿刺造影(PTC)相比,具有無創的優勢;另外,MR功能成像可以從微觀角度定量反映腫瘤代謝信息,包括彌散加權成像(DWI)、灌注加權成像(PWI)及波譜成像(MRS),需與MR常規序列緊密結合才能在胰腺癌的診斷、鑒別診斷及療效觀察中中發揮更大作用。
              4.正電子發射計算機斷層成像(PET-CT):顯示腫瘤的代謝活性和代謝負荷,在發現胰外轉移,評價全身腫瘤負荷方面具有明顯優勢。臨床實踐過程中:①不推薦作為胰腺癌診斷的常規檢查方法,但它可以做為CT和(或)MRI的補充手段對不能明確診斷的病灶,有助于區分腫瘤的良惡性,然而其對于診斷小胰腺癌作用有限。②PET-CT檢查在排除及檢測遠處轉移病灶方面具有優勢,對于原發病灶較大、疑有區域淋巴結轉移及CA19-9顯著升高的患者,推薦應用。③在胰腺癌治療后隨訪中,鑒別術后、放療后改變與局部腫瘤復發,對CA19-9升高而常規影像學檢查方法陰性時,PET-CT有助于復發轉移病灶的診斷和定位。④對不能手術而行放化療的患者可以通過葡萄糖代謝的變化早期監測療效,為臨床及時更改治療方案以及采取更為積極的治療方法提供依據。
              5.超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS):在內鏡技術的基礎上結合了超聲成像,提高了胰腺癌診斷的敏感度和特異度;特別是EUS引導細針穿刺活檢(fine needle aspiration,EUS-FNA),成為目前胰腺癌定位和定性診斷最準確的方法。另外,EUS也有助于腫瘤分期的判斷。
             ?。?)早期診斷:EUS是將探頭插入胃、十二指腸貼近胰腺顯像,由于超聲內鏡探頭離胰腺距離近,探頭頻率高,并且避免了胃腸道氣體的干擾,故診斷胰腺疾病的靈敏度大大提高,可檢出直徑小于1cm的胰腺癌,對小胰癌診斷價值極高。
             ?。?)TNM分期診斷:EUS可顯示胰腺癌的大小,腫瘤是否侵犯周圍血管、膽總管、十二指腸壁、肝臟、腎臟、腎上腺,以及有無轉移性淋巴結,有較高的TNM分期診斷正確率。EUS對T1~2期胰腺癌診斷的敏感度和特異度分別為90%和72%,對于T1~2期腫瘤檢查優于影像學檢查。EUS對T3~4期的敏感度和特異度分別為90%和72%。EUS在判斷淋巴結分期的敏感度和特異度(分別為0.62和0.74)低于對周圍血管浸潤情況的判斷(分別為0.87和0.92)。EUS預測胰腺腫瘤的可切除敏感度達90%。對于臨床高度懷疑胰腺占位而首次影像學檢查未發現的患者或病灶周圍血管受侵及淋巴結轉移情況,EUS能夠提供比CT和MR更多信息,可作為CT和MR的重要補充。
             ?。?)超聲內鏡引導下介入技術:隨著內鏡技術的進展,該技術在胰腺腫瘤的診療中的作用越來越大,主要包括以下幾個方面。
             ?、俪晝如R引導下細針穿刺抽吸術(EUS-FNA):對于胰腺癌的診斷,EUS-FNA具有極高的準確率,是胰腺腫瘤進行病理學診斷的首選方式。對于大多數胰腺腫瘤,EUS-FNA都可以提供足夠的組織進行病理評估。在近期的一個薈萃分析中,其總體敏感度和特異度可分別達到85%和98%。實施EUS-FNA可見于以下幾種情況。
             ?。╝)放化療前需要病理學診斷,首選EUS-FNA。穿刺部位可以是胰腺癌原發灶或轉移灶。與體表超聲及CT引導下的細針穿刺相比,EUS-FNA檢出率更高,特別是較小病變。同時,EUS-FNA還可以診斷被體表超聲或CT忽略的遠處淋巴結、腹膜或肝臟的轉移。
             ?。╞)如果首次細針穿刺(包括US、CT或EUS引導下)結果陰性,可重復行EUS-FNA提高診斷率。
             ?。╟)胰腺良惡性病變的鑒別是許多影像診斷難點,單純依靠影像學特點鑒別這兩類疾病的特異度差。因此如果需要對懷疑胰腺癌的病變進行病理學診斷,首選EUS-FNA。
             ?。╠)對于手術已經無法切除的胰腺癌,EUS發現可疑轉移灶,可以行EUS-FNA輔助分期診斷。
             ?、诔晝如R引導下細針注射治療(EUS-FNI):一種新興的姑息性介入治療技術,已逐漸被應用于中晚期胰腺癌的治療。該技術均在EUS-FNA技術基礎上進行。包括溶腺瘤病毒注射術、光動力治療術、射頻消融術、物理治療術(局部高溫、低溫治療)、放療粒子種植術。
             ?、鄢晝如R引導下膽管引流術(EUS-BD):是指超聲內鏡引導下的經胃穿刺膽管或經十二指腸穿刺的膽道造影置入膽管支架進行膽管內引流,是近年來發展起來的一項新的膽管引流技術,EUS提供的精確成像使其成為較經皮經肝膽道引流更少侵入性的操作。依據途徑不同分為經肝內膽管和經肝外膽管,主要根據肝內膽管的擴張情況、胃出口梗阻情況及十二指腸降部的通暢情況。主要適用于常規ERCP失敗或由于胃腸管腔梗阻或外科手術后畸形(如Whipple術后,BillrothⅡ胃空腸吻合術,肝管空腸吻合術,胃旁路術)或先天畸形(乳頭旁憩室)等造成的無法行常規乳頭插管時,要首先考慮EUS-BD,其操作成功率達90%左右。
             ?、艹晝如R引導下胰管引流術:主要適用于良性胰管梗阻所造成的胰管高壓和胰腺實質壓力增高,出現腹痛癥狀,無法行ERCP或ERCP失敗的患者。
             ?、輰τ谝恍o法進行外科手術切除的胰腺腫瘤患者,可行超聲內鏡引導下的腹腔神經叢的藥物封閉及阻滯,緩解患者疼痛,提高患者的生存質量。
             ?、蕹晝如R引導下胃腸吻合術(EUS-GJ):EUS-GJ即完全在超聲內鏡下經胃穿刺到近端小腸,放置導絲后,經導絲放置一大口徑全覆膜支架,以打通胃和小腸之間的通路,也就是重新“造”了1條胃與小腸之間的“新路”,從而解決十二指腸梗阻的問題。相較于十二指腸支架術,EUS-GJ避免了十二指腸支架被腫瘤堵塞或者移位,從而需要再次放置支架的情況,EUS-GJ可長期有效微創地改善梗阻癥。相較于以往的開腹胃空腸吻合術,本手術創傷小,手術時間短,痛苦小,恢復快,充分體現了內鏡微創的優勢。
              6. ERCP在胰腺癌診斷中的作用:胰腺癌最常見的ERCP表現是主胰管近端狹窄與遠端擴張:主胰管狹窄,中斷或移位,胰腺實質區粗大不均的腺泡影,對比劑滯留,胰液對比劑有充盈缺損或分支胰管移位;胰頭癌壓迫主胰管和膽總管時,可顯示擴張的雙管征。ERCP并不能直接顯示腫瘤病變,其主要依靠胰管的改變及膽總管的形態變化對胰腺癌做出診斷,對膽道下端和胰管阻塞或有異常改變者有較大價值。另外,胰腺癌還具有一些特殊的ERCP征象,如雙管征、軟藤征,這些征象對胰腺癌有特異性診斷價值。
              7.經ERCP細胞病理學診斷:采用ERCP插管至胰膽管內收集膽汁、胰液、進行胰膽管內細胞刷檢或鉗夾活檢組織,然后行胰液及膽汁相關脫落細胞學檢查或病理學診斷。尤其對于無法手術的梗阻性黃疸患者,可以一次完成減黃操作及病理與細胞學檢測,應當做為無手術指征伴梗阻性黃疸患者的首選處理手段。但ERCP下活檢及細胞學刷檢的敏感度與特異度并不能令人滿意,效果尚有待于進一步提高。
              8.ERCP聯合胰膽管內超聲檢查(IDUS)診斷:ERCP下IDUS是一種能夠獲得高分辨率的胰膽管圖像的技術方法,探頭可以獲得360°的掃描,而且可以較為容易的在不進行乳頭切開的情況下插入膽管。IDUS可以實時提供整個膽管以及膽管周圍組織的高分辨率圖像,在分辨膽管良惡性狹窄方面要優于EUS。具有較高的敏感度,與胰膽管內活檢聯合應用能夠更準確的探及病變處管壁以及活檢鉗部位,使得組織獲取部位更為準確,從而提高診斷的敏感度。
              9. 骨掃描:探測惡性腫瘤骨轉移病變方面應用最廣、經驗豐富、性價比高,且具有較高的靈敏度。對高度懷疑骨轉移的胰腺癌患者可以常規行術前骨掃描檢查。
             ?。ㄎ澹┭好庖呱瘷z查
              1.血液生化檢查:早期無特異性血生化改變,腫瘤累及肝臟、阻塞膽管時可引起相應的生化指標,如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽汁酸、膽紅素等升高。腫瘤晚期,伴隨惡液質,可出現電解質紊亂以及低蛋白血癥。另外,血糖變化也與胰腺癌發病或進展有關,需注意患者的血糖變化情況。
              2.血液腫瘤標志物檢測:臨床上常用的與胰腺癌診斷相關腫瘤標志物有糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)等,其中CA19-9是胰腺癌中應用價值最高的腫瘤標志物,可用于輔助診斷、療效監測和復發監測。血清CA19-9>37U/ml作為陽性指標,重復檢測通常優于單次檢測,而重復測定應至少相隔14天。未經治療的胰腺導管癌,CA19-9可表現為逐步升高,可高達1000U/ml,敏感度與腫瘤分期、大小及位置有關,特異度72%~90%。CA19-9測定值通常與臨床病程有較好的相關性,外科根治術(I期)后2~4周內,升高的CA19-9可恢復正常水平;腫瘤復發、轉移時,CA19-9可再次升高。但需要指出的是約3%~7%的胰腺癌患者為Lewis抗原陰性血型結構,不表達CA19-9,故此類胰腺癌患者檢測不到CA19-9水平的異常。而且,CA19-9在膽道感染(膽管炎)、炎癥或膽道梗阻(無論病因為何)的病例中可能出現假陽性,無法提示腫瘤或晚期病變。因此CA19-9水平的術前檢測最好在膽道減壓完成和膽紅素正常后進行。
             ?。┙M織病理學和細胞學診斷
              組織病理學或細胞學檢查可確定胰腺癌診斷。通過術前或術中細胞學穿刺,活檢,或轉至有相應條件的上級醫院行內鏡超聲穿刺或組織學活檢獲得。手術標本包括胰十二指腸切除標本和胰體尾(+脾臟)切除標本。
              1.胰腺癌的細胞病理診斷
              胰腺癌的細胞病理診斷規范由標本的取材技術、制片技術和診斷報告等部分組成。
              細胞標本的取材技術:常用胰腺細胞標本的取材技術有四種:①影像(CT或超聲)引導下的經皮FNA;②EUS-FNA;③剖腹術中的細針穿刺;④ERCP術中胰管和末端膽總管的細胞刷檢。
              細胞標本的制片技術:細胞標本的制片技術包括常規涂片、液基制片和細胞塊切片。常規涂片是最常用的制片方法,FNA或刷出后的細胞直接涂在玻片上,潮干,95%酒精固定。如果FNA穿刺物為囊性液體,液基制片的方法會使囊液中的細胞富集,從而獲得一張較常規涂片細胞量更為豐富的涂片。細胞塊制備的主要目的是行免疫細胞化學檢測,另外細胞塊切片中可以還原一些小的組織結構,有助于形態學診斷。
              各單位可視自身情況和病灶性質而選擇不同的制片方法,3種制片方法同時采用有助于提高診斷的準確度。有條件的單位還可開展細胞標本的現場評估,以提高取材的滿意率。
              細胞病理學診斷報告:細胞病理學診斷報告采用美國細胞病理學會(Papanicolaou Society of Cytopathology)推薦的6級報告系統,在此報告系統中,細胞學診斷分為6個診斷級別:Ⅰ級,不能診斷;Ⅱ級,未見惡性;Ⅲ級,非典型;Ⅳ級 A,腫瘤性病變,良性;Ⅳ級 B,腫瘤性病變,其他;Ⅴ級,可疑惡性和Ⅵ級,惡性。其中最具挑戰性的診斷分級是“腫瘤性病變,其他(Ⅳ B)”,這級診斷中的導管內乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊性腫瘤囊壁被覆細胞可以呈輕、中度甚至是重度非典型性,呈重度非典型改變的細胞很難與腺癌細胞相鑒別。另外,一些小圓形細胞構成的腫瘤,如實性-假乳頭狀腫瘤、神經內分泌腫瘤、腺泡細胞癌的診斷往往需要借助細胞塊免疫細胞化學檢測。細胞學分級標準見附件3。
              2.胰腺癌的組織病理學診斷
             ?。?)胰腺癌病理學診斷標準:胰腺占位病灶或者轉移灶活檢或手術切除組織標本,經病理組織學和(或)細胞學檢查診斷為胰腺癌。病理診斷須與臨床證據相結合,全面了解患者的臨床表現以及影像學檢查等信息。
             ?。?)胰腺癌病理診斷規范:胰腺癌病理診斷規范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。
              2)標本處理要點
             ?、偈中g醫師應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量,對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記。
             ?、诒M可能將腫瘤標本在離體30 分鐘以內完整送達病理科切開固定。
             ?、?0%中性福爾馬林溶液固定 12~24 小時。
              2)標本取材及檢查
             ?、僖仁改c切除標本:用探針經十二指腸乳頭至膽總管打開,垂直膽總管切開腫瘤,觀察腫瘤與膽總管、十二指腸壁的關系。胃切緣、幽門、小腸切緣、胰腺切緣、膽總管切緣各取一塊;腫瘤主體(包括浸潤最深處,與周圍組織或器官的關系),根據腫瘤大小,至少每1cm取1塊; 根據大體各個切面顏色、質地不同區域也要取材。
             ?、谝润w尾+脾臟切除標本:腫瘤主體書頁狀切開,根據腫瘤大小,至少每1cm取1塊,包括胰腺被膜、胰腺導管、胰腺切緣、周圍胰腺、與脾臟的關系等。淋巴結全部取材包括胰腺周圍淋巴結及脾門淋巴結。多個腫瘤需取腫瘤之間的胰腺組織。
              3免疫組化檢查
              常用標志物有Vimentin,CK,EMA,CEA,CA19-9,CK19,CK7,CK20,MUC1,MUC4,CDX2,PR,CD10,syn,CgA,CD56,ACT,AAT,β-cantenin,ki-67等。需要合理組合使用免疫組化標志物,對胰腺內分泌腫瘤以及各種類型的胰腺癌進行鑒別診斷。
              4.胰腺癌病理診斷報告
              由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結果、病理診斷名稱,浸潤范圍(重點關注與膽總管、十二指腸及脾臟的關系胰腺癌,如果涉及門靜脈切緣,需要回報門靜脈切緣是否有腫瘤累及)、有無脈管瘤栓及神經浸潤,胰腺被膜情況,淋巴結有無轉移、TNM分期等部分組成。大體描述要求,詳細要求見附件4和附件5。此外,還可附有與藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果,提供臨床參考。
             ?。ㄆ撸┮认侔┑蔫b別診斷
              1.慢性胰腺炎:慢性胰腺炎是一種反復發作的漸進性的廣泛胰腺纖維化病變,導致胰管狹窄阻塞,胰液排出受阻,胰管擴張。主要表現為腹部疼痛,惡心,嘔吐以及發熱。與胰腺癌均可有上腹不適、消化不良、腹瀉、食欲不振、體重下降等臨床表現,二者鑒別如下。
             ?。?)慢性胰腺炎發病緩慢,病史長,常反復發作,急性發作可出現血尿淀粉酶升高,且極少出現黃疸癥狀。
             ?。?)腹部CT檢查可見胰腺輪廓不規整,結節樣隆起,胰腺實質密度不均。
             ?。?)慢性胰腺炎患者腹部平片和CT檢查胰腺部位的鈣化點有助于診斷。
             ?。?)血清IgG4的升高是診斷慢性胰腺炎的特殊類型—自身免疫性胰腺炎較敏感和特異的實驗室指標,影像學檢查難以鑒別時需要病理檢查協助鑒別。
              2.壺腹癌:壺腹癌發生在膽總管與胰管交匯處。黃疸是最常見癥狀,腫瘤發生早期即可以出現黃疸。鑒別如下
             ?。?)因腫瘤壞死脫落,膽道梗阻緩解,可出現間斷性黃疸。
             ?。?)十二指腸低張造影可顯示十二指腸乳頭部充盈缺損、黏膜破壞雙邊征。
             ?。?)超聲、CT、MRI、ERCP等檢查可顯示胰管和膽管擴張,膽道梗阻部位較低,雙管征,壺腹部位占位病變。
             ?。?)超聲內鏡檢查:超聲內鏡作為一種新的診斷技術,在鑒別胰腺癌和壺腹癌有獨到之處,能發現較小的病變并且能觀察到病變浸潤的深度、范圍、周圍腫大淋巴結等。
              3.胰腺囊腺瘤與囊腺癌:胰腺囊性腫瘤臨床少見,多發生于女性患者。影像檢查是將其與胰腺癌鑒別的重要手段,腫瘤標記物CA19-9無升高。超聲、CT、EUS可顯示胰腺內囊性病變、囊腔規則,而胰腺癌只有中心壞死時才出現囊變且囊腔不規則。
              4. 膽總管結石:膽總管結石往往反復發作,病史較長,黃疸水平波動較大,發作時多伴有腹痛、寒戰發熱、黃疸三聯征,多數不難鑒別。
              5.胰腺其他占位性病變:主要包括胰腺假性囊腫、胰島素瘤、實性假乳頭狀瘤等,臨床上腫物生長一般較緩慢,病程較長,同時可有特定的臨床表現:如胰島素瘤可表現發作性低血糖癥狀,胰腺假性囊腫患者多有急性胰腺炎病史,結合CT等影像學檢查一般不難鑒別,必要時可通過穿刺活檢及病理檢查協助診斷。
              三、胰腺癌的分類和分期
             ?。ㄒ唬┮认侔┑慕M織學類型
              參照2010版WHO胰腺癌組織學分類(附件6)。
             ?。ǘ┮认侔┑姆制冢ˋJCC,第8版)
              1.胰腺癌TNM分期中T、N、M的定義。
             ?。?)原發腫瘤(pT)
              pTx:不能評估。
              pT0:無原發腫瘤證據。
              pTis:原位癌,包括胰腺高級別胰腺上皮內腫瘤(PanIN 3)、導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)伴高級別上皮內瘤變、導管內管狀乳頭狀腫瘤伴高級別上皮內瘤變以及黏液性囊性腫瘤伴高級別上皮內瘤變。
              pT1:腫瘤最大徑≤2cm。
              pT1a:腫瘤最大徑≤0.5cm。
              pT1b:腫瘤最大徑≤1cm,>0.5cm。
              pT1c:腫瘤最大徑1~2cm。
              pT2:腫瘤最大徑>2cm,≤4cm。
              pT3:腫瘤最大徑>4cm。
              pT4:任何大小腫瘤,累及腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈。
             ?。?)區域淋巴結(pN)
              pNx:無法評估。
              pN0:無區域淋巴結轉移。
              pN1:1~3個區域淋巴結轉移。
              pN2:≥4個區域淋巴結轉移
             ?。?)遠處轉移(pM)。
              pMx:無法評估。
              pM0:無遠處轉移。
              pM1:有遠處轉移。
              2.胰腺癌TNM分期(表1)
            表1 胰腺癌TNM分期(AJCC,第8版)
            表1 胰腺癌TNM分期(AJCC,第8版)
              四、治療
             ?。ㄒ唬┲委熢瓌t
              多學科綜合診治是任何分期胰腺癌治療的基礎,可采用多學科會診的模式,根據不同患者身體狀況、腫瘤部位、侵及范圍、臨床癥狀,有計劃、合理的應用現有的診療手段,以其最大幅度的根治、控制腫瘤,減少并發癥和改善患者生活質量。胰腺癌的治療主要包括手術治療、放射治療、化學治療、介入治療和最佳支持治療等。對擬行放、化療的患者,應作Karnofsky(附件7)或ECOG評分(附件8)。
             ?。ǘ┩饪浦委?/div>
              1.手術治療原則
              手術切除是胰腺癌患者獲得治愈機會和長期生存的唯一有效方法。然而,超過80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術機會。外科手術應盡力實施根治性切除(R0)。外科切緣采用 1 mm 原則判斷R0/R1切除標準,即距離切緣1mm以上無腫瘤為R0切除,否則為R1切除。在對患者進行治療前,應完成必要的影像學檢查及全身情況評估,多學科會診應包括影像診斷科、病理科、化療科、放療科等。
              外科治療前對腫瘤情況進行評估具有重要臨床意義。術前依據影像學檢查結果將腫瘤分為可切除、可能切除和不可切除三類而制定具體治療方案。判斷依據腫瘤有無遠處轉移,腸系膜上靜脈或門靜脈是否受侵;腹腔動脈干、肝動脈、腸系膜上動脈周圍脂肪間隙是否存在等,詳細內容參見附件9。規范的外科治療是獲得良好預后的最佳途徑,應遵循如下原則。
             ?。?)無瘤原則:包括腫瘤不接觸原則、腫瘤整塊切除原則及腫瘤供應血管的阻斷等。
             ?。?)足夠的切除范圍:①標準的胰十二指腸切除術:胰十二指腸切除術的范圍包括遠端胃的1/3~1/2、膽總管全段和膽囊、胰頭切緣在腸系膜上靜脈左側/距腫瘤3cm、十二指腸全部、近段15cm的空腸;充分切除胰腺前方的筋膜和胰腺后方的軟組織。鉤突部與局部淋巴液回流區域的組織、區域內的神經叢。大血管周圍的疏松結締組織等。②標準的遠側胰腺切除術:范圍包括胰腺體尾部,脾及脾動靜脈,淋巴清掃,可包括左側Gerota筋膜,可包括部分結腸系膜,但不包括結腸切除。③標準的全胰腺切除術:范圍包括胰頭部、頸部及體尾部,十二指腸及第一段空腸,膽囊及膽總管,脾及脾動靜脈,淋巴清掃,可包括胃竇及幽門,可包括Gerota筋膜,可包括部分結腸系膜,但不包括結腸切除。
             ?。?)安全的切緣:胰頭癌行胰十二指腸切除需注意6個切緣,包括胰腺(胰頸)、膽總管(肝總管)、胃、十二指腸、腹膜后(是指腸系膜上動靜脈的骨骼化清掃)、其他的軟組織切緣(如胰后)等,其中胰腺的切緣要大于3cm,為保證足夠的切緣可于手術中對切緣行冰凍病理檢查。
             ?。?)淋巴結清掃:在標準的淋巴結清掃范圍下,應獲取15枚以上的淋巴結。新輔助治療后的患者,獲取淋巴結數目可少于15枚。是否進行擴大的淋巴結清掃目前仍有爭議,因此不建議常規進行擴大的腹膜后淋巴結清掃。標準的胰腺癌根治術應進行的淋巴結清掃范圍如下。
             ?、僖阮^癌行胰十二指腸切除術標準的淋巴結清掃范圍:幽門上及下淋巴結(No.5,6),肝總動脈前方淋巴結(No.8a),肝十二指腸韌帶淋巴結(肝總管、膽總管及膽囊管淋巴結,No.12b1,12b2,12c),胰十二指腸背側上緣及下緣淋巴結(No.13a-b),腸系膜上動脈右側淋巴結(No.14a-b),胰十二指腸腹側上緣及下緣淋巴結(No.17a-b)。
             ?、谝润w尾癌切除術標準的淋巴清掃范圍:脾門淋巴結(No.10),脾動脈周圍淋巴結(No.11),胰腺下緣淋巴結(No.18),上述淋巴結與標本整塊切除。對于病灶位于胰體部者,可清掃腹腔動脈干周圍淋巴結(No.9)加部分腸系膜上動脈(No.14)+腹主動脈周圍淋巴結(No.16)。
              2.術前減黃
             ?。?)術前減黃的主要目的是緩解膽道梗阻、減輕膽管炎等癥狀,同時改善肝臟功能,糾正凝血異常,降低手術死亡率。但不推薦術前常規行膽道引流。
             ?。?)對癥狀嚴重,伴有發熱,敗血癥,化膿性膽管炎患者可行術前減黃處理。
             ?。?)減黃可通過經鼻膽管引流或PTCD完成,無條件的醫院可行膽囊造瘺。
             ?。?)一般于減黃術2周以后,膽紅素下降至初始數值一半以下,肝功能恢復,體溫血象正常時可施行手術。
              3.根治性手術切除指證
             ?。?)年齡<75歲,全身狀況良好。
             ?。?)臨床分期為Ⅱ期以下的胰腺癌。
             ?。?)無肝臟轉移,無腹水。
             ?。?)術中探查腫物局限于胰腺內,未侵犯腸系膜門靜脈和腸系膜上靜脈等重要血管。
             ?。?)無遠處播散和轉移。
              4.手術方式
             ?。?)腫瘤位于胰頭、胰頸部可行胰十二指腸切除術。
             ?。?)腫瘤位于胰腺體尾部可行胰體尾加脾切除術。
             ?。?)腫瘤較大,范圍包括胰頭、頸、體時可行全胰切除術。
             ?。?)微創根治性胰腺癌根治術在手術安全性、淋巴結清掃數目和R0切除率方面與開腹手術相當,但其“腫瘤學”獲益性有待進一步的臨床研究證實,推薦在專業的大型胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師開展。
              5.胰腺切除后殘端吻合技術
              胰腺切除后殘端處理的目的是防止胰漏,胰腸吻合是常用的吻合方式,胰腸吻合有多種吻合方式,應選擇恰當的吻合方式,減少胰漏的發生。
              6.圍手術期藥物管理。開腹大手術患者,無論其營養狀況如何,均推薦手術前使用免疫營養5~7天,并持續到手術后7天或患者經口攝食>60%需要量時為止。免疫增強型腸內營養應同時包含ω-3PUFA、精氨酸和核苷酸3類底物。單獨添加上述3類營養物中的任1種或2種,其作用需要進一步研究。首選口服腸內營養支持。
              中度營養不良計劃實施大手術患者或重度營養不良患者建議在手術前接受營養治療1~2 周,即使手術延遲也是值得的。預期術后7天以上仍然無法通過正常飲食滿足營養需求的患者,以及經口進食不能滿足60%需要量1周以上的患者,應給予術后營養治療
              7.并發癥的處理及處理原則
             ?。?)術后出血:術后出血在手術后24小時以內為急性出血,超過24小時為延時出血。主要包括腹腔出血和消化道出血。ISGPS確立了術后出血的臨床分期系統,將術后出血分為A期、B期和C期。參見附件14。
             ?、俑骨怀鲅褐饕怯捎谛g中止血不徹底、術中低血壓狀態下出血點停止的假象或結扎線脫落、電凝痂脫落所致。凝血機制障礙也是出血的原因之一。主要預防的方法是手術中嚴密止血,關腹前仔細檢查,重要血管縫扎,術前糾正凝血功能。出現腹腔出血時應十分重視,少量出血可藥物治療、輸血等保守治療,短時間大量失血,導致失血性休克時,應盡快手術止血。
             ?、谙莱鲅簯ば詽兂鲅?,多發生在手術后3天以上。其防治主要是術前糾正患者營養狀況,盡量減輕手術和麻醉的打擊,治療以保守治療為主,應用止血藥物,生長抑素、質子泵抑制劑等藥物治療,留置胃腸減壓,經胃管注入8%冰正腎鹽水,還可經胃鏡止血,血管造影栓塞,。如經保守無效者,可手術治療。
             ?。?)胰瘺:根據2016年版ISGPS的標準,明確了胰瘺的診斷標準需滿足以下條件:術后第三天或以后引流液的淀粉酶數值達正常上限的3倍以上,同時產生了一定的臨床影響,需積極臨床治療。原2005版的A級胰瘺變更為生化瘺,非術后胰瘺,與臨床進程無關。B級胰瘺的診斷需要和臨床相關并影響術后進程,包括:持續引流3周以上;出現臨床相關胰瘺治療措施的改變;使用經皮或內鏡穿刺引流;采取針對出血的血管造影介入治療;發生除器官衰竭外的感染征象。一旦由于胰瘺感染等原因發生單個或者多個器官功能障礙,胰瘺分級由B級調整為C級。胰瘺的處理包括適當禁食,有效且充分引流,控制感染,營養支持,抑酸抑酶等。如出現腹腔出血可考慮介入栓塞止血。手術治療主要適于引流不暢、伴有嚴重腹腔感染或發生大出血的胰瘺患者。
             ?。?)胃癱
             ?、傥赴c目前尚無統一的標準,常用的診斷標準時經檢查證實胃流出道無梗阻;胃液>800ml/d,超過10天;無明顯水電解質及酸堿平衡異常;無導致胃乏力的基礎疾??;未使用影響平滑肌收縮藥物。
             ?、谠\斷主要根據病史、癥狀、體征、消化道造影、胃鏡等檢查。
             ?、畚赴c的治療主要是充分胃腸減壓,加強營養心理治療或心理暗示治療;應用胃腸道動力藥物;治療基礎疾患和營養代謝的紊亂。傳統中醫藥治療對促進胃腸道功能恢復,縮短胃癱恢復時間具有良好效果。
             ?。?)其他并發癥還有腹腔感染、膽瘺、乳糜瘺以及術后遠期并發癥等。
              8.腫瘤可能切除者的外科治療
              腫瘤可能切除的患者獲得R0 切除率較低,最佳治療策略一直存在爭議。提倡新輔助治療先行的治療模式,即多學科討論有可能獲益患者考慮新輔助治療(化療,或者放化療,或者誘導化療后同期放化療等),評估達到腫瘤降期,再行手術治療。對于新輔助治療后序貫腫瘤切除的患者,聯合靜脈切除如能達到R0根治,則患者的生存獲益與可切除患者相當。聯合動脈切除對患者預后的改善存在爭論,尚需前瞻性大樣本的數據評價。鑒于目前缺乏足夠的高級別的循證醫學依據,對BRPC患者推薦參加臨床研究。如患者本人要求,亦可直接進行手術探查。不推薦這部分患者行姑息性R2切除,特殊情況如止血挽救生命除外。
              9.局部晚期不可切除胰腺癌的外科治療
              對于此部分患者,積極治療仍有可能獲得較好的治療效果。對暫未出現十二指腸梗阻但預期生存期≥3個月的患者,若有臨床指征,可做預防性胃空腸吻合術;腫瘤無法切除但合并膽道梗阻患者,或預期可能出現膽道梗阻的患者,可考慮進行膽總管/肝總管空腸吻合術;十二指腸梗阻患者,如預期生存期≥3個月,可行胃空腸吻合術。術中可采用術中放療、不可逆電穿孔治療(納米刀消融)等方式對腫瘤進行局部治療,達到增加局部控制率,緩解疼痛的作用。術后需聯合化療±放療
             ?。ㄈ﹥瓤浦委?/div>
              1.胰腺癌化學治療療效有限,近年來國內外開展了大量有關胰腺癌內科治療的臨床研究,化學治療不僅可以患者的改善生存,同時改善疼痛、提高生存質量。
             ?。?)吉西他濱(gemcitabine,GEM)為基礎的化療
             ?、偌魉麨I單藥治療:1997 年 JCO 報告 GEM治療晚期胰腺癌,結果臨床獲益率23. 8%,中位生存期(mOS)5. 7 個月,1 年生存率 18%,顯著優于 5-FU,成為晚期胰腺癌的標準化療方案。
             ?、诩魉麨I聯合治療:2013 年,一項Ⅲ期臨床研究(MPACT)顯示,在GEM單藥基礎上聯合白蛋白結合型紫杉醇(Nab-P)可顯著延長患者中位總生存期(8.5個月 vs. 6.7個月,P<0.01)。GEM聯合Nab-P在一般狀況較好的晚期胰腺癌的治療首選。
              近期吉西他濱與S1聯合吉西他濱聯合治療晚期胰腺癌的研究顯示聯合治療顯著延長生存,推薦一線治療選擇。
             ?。?)以5-FU為基礎的化療
              1996年以前,氟尿嘧啶類是治療晚期胰腺癌的一線用藥。以氟尿嘧類藥物為基礎的聯合化療方案中,PRODIGE研究比較了FOLFIRINOX(5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑)方案與GEM單藥治療轉移性胰腺癌的療效與安全性,結果顯示FOLFIRINOX較GEM顯著改善總生存期和無進展生存期,但FOLFIRINOX方案毒性較大,推薦FOLFIRINOX方案用于治療體能狀態好的局部進展期或晚期胰腺癌患者。2013年,日本和中國臺灣地區開展的GEST 研究探索了替吉奧在晚期胰腺癌一線治療療效,結果證實,單藥替吉奧療效并不劣于單藥GEM,且耐受性良好。替吉奧可作為晚期胰腺癌患者的標準治療藥物之一。
             ?。?)分子靶向治療
              厄洛替尼聯合GEM與單藥GEM的對比研究結果,雖然聯合治療較GEM有統計學顯著生存獲益,但獲益時間非常有限。
              2.化療策略主要包括:術后輔助化療,新輔助化療,局部進展期不可切除或合并遠處轉移患者的姑息性化療等。
             ?。?)可切除胰腺癌
              根治術后的胰腺癌患者如無禁忌證,均應行輔助化療。輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為主的單藥治療;體能狀態良好的患者,建議聯合化療,常用方案見表1。術后體能狀態恢復較好的患者,輔助化療起始時間盡可能控制在術后 8 周內,療程達到 6 個療程及以上。
            表1  胰腺癌術后輔助化療的常用方案及具體用藥劑量
            表1  胰腺癌術后輔助化療的常用方案及具體用藥劑量
              推薦針對于具有高危因素的可切除胰腺癌患者開展新輔助化療,如:①較高水平的血清CA19-9;②較大的胰腺原發腫瘤;③廣泛的淋巴結轉移;④嚴重消瘦和極度疼痛等。新輔助化療后行根治手術且術后無復發或轉移證據的可切除胰腺癌患者,建議 MDT 評估后繼續開展輔助化療,方案參考前期新輔助化療的反應或臨床研究結論。
             ?。?)交界可切除胰腺癌
              交界可切除胰腺癌患者的治療策略目前缺乏大型臨床研究數據支持,建議開展相關臨床研究。體能狀態良好的交界可切除胰腺癌患者,建議開展術前新輔助治療;術后經 MDT 評估后再決定是否追加輔助化療。輔助化療方案參考對新輔助化療的反應或臨床研究結論,常用方案詳見表 2。
            表2 胰腺癌新輔助化療常用方案及具體用藥劑量
            表2 胰腺癌新輔助化療常用方案及具體用藥劑量
             ?。?)不可切除的局部進展期或合并遠處轉移胰腺癌
             ?、僖痪€內科治療
              不可切除的局部進展期或合并遠處轉移的胰腺癌總體治療效果不佳,建議開展相關臨床研究。推薦不可切除的局部進展期或合并遠處轉移的胰腺癌患者,依據體能狀態選擇一線化療方案開展化療(見表 3)。
            表3 不可切除的局部進展或合并遠處轉移的一線化療方案
            表3 不可切除的局部進展或合并遠處轉移的一線化療方案
             ?、诙€內科治療
              一線化療后出現進展的胰腺癌可依據已使用過的藥物、患者合并癥和不良反應等選擇非重疊藥物作為二線化療。一線化療使用過吉西他濱,二線治療可選擇5FU+亞葉酸鈣+脂質體伊立替康(國內未上市)、FOLFIRI、FOLFIRINOX、FOLFOX、CapOX、卡培他濱單藥和Pemborolizumab(僅限于微衛星不穩定患者,國內未上市)。
              一、二線化療方案失敗后的胰腺癌患者是否繼續化療尚存在爭議,無明確化療方案,建議開展臨床研究?;熀蟑熜гu價可采用WHO實體瘤療效評價標準和RECIST標準,具體見附件10和附件11。
             ?。ㄋ模┓派渲委?/div>
              放射治療是胰腺癌的重要治療手段,貫穿各個分期??墒中g切除局限性胰腺癌,如因內科疾病不耐受手術或拒絕手術的患者,推薦精準根治性放射治療,是提供這部分患者長期生存的新選擇。臨界可術切除患者可直接接受高劑量放療或聯合化療,根據治療后療效決定是否行手術切除。放化療是局部晚期胰腺癌的首選治療手段。對于寡轉移(轉移灶數目及器官有限)的胰腺癌患者,可通過照射原發灶、轉移灶,實施緩解梗阻、壓迫或疼痛以及提高腫瘤局部控制為目的的減癥放射治療。胰腺癌的術后放療的作用尚存爭議,對于胰腺癌術后局部殘存或切緣不凈者,術后同步放化療可以彌補手術的不足。調強放療(IMRT、VMAT、TOMO)技術以及基于多線束(X 射線或γ射線)聚焦的立體定向放射治療(SBRT)技術正越來越多地用于胰腺癌的治療,放療劑量模式也逐漸向高劑量、少分次(大分割放療)方向改變,局部控制率、疼痛緩解率以及生存率都獲得了改善和提高。
              1.胰腺癌的放療指證
             ?。?)可手術切除胰腺癌
              對于拒絕接受手術治療或因醫學原因不能耐受手術治療的可手術切除局限期胰腺癌,推薦接受高劑量少分次或SBRT放療。
             ?。?)臨界可切除的胰腺癌
              對于臨界可切除胰腺癌可直接接受高劑量少分次放療或SBRT,放療后行手術提高R0切除率,有利于改善患者生存。
             ?。?)局部晚期胰腺癌
              對于局部晚期胰腺癌,推薦接受高劑量少分次IMRT或SBRT聯合化療,與常規放療模式相比,可擁有更好的預后。
             ?。?)寡轉移性胰腺癌
              全身系統治療療效好,或進展速度相對慢的轉移性胰腺癌患者,原發灶和轉移灶均接受高劑量放療,局部控制率可轉化成生存時間延長。
             ?。?)復發性胰腺癌
              術后或射頻治療等其他局部治療后復發性胰腺癌,因胃腸改道不利于顯影及之前的治療損傷,行放療較初診患者風險高。
             ?。?)術后輔助放療
              術后輔助放療尚存爭議,目前缺乏高級別的循證醫學依據。與單獨化療相比,采用常規放療模式聯合化療可改善腫瘤局部復發率。
              2.放療技術
              SBRT和IMRT 技術包括容積旋轉調強放療(VMAT)技術及螺旋斷層調強放療(TOMO)等,比三維適形放療(3D-CRT)擁有更好的劑量分布適形性和聚焦性,結合靶中靶或靶區內同步加量(SIB)放療劑量模式,可在不增加正常組織受照劑量的前提下,提高胰腺腫瘤照射劑量。開展胰腺癌的精準放射治療,細化到放療各個環節,提高靶區勾畫準確度,減少擺位誤差以及呼吸運動等因素干擾至關重要。
              3.放療靶區
              對于未手術切除的病變,推薦照射胰腺原發灶或復發病灶、轉移性淋巴結,不包括區域淋巴結引流區。
              術后放療的靶區體積應基于手術前 CT 掃描結果或手術置入的銀夾來確定,應包括原發腫瘤床和區域高危淋巴結區。
              4.放療劑量
              提高放療劑量是提高胰腺癌局控率的關鍵因素之一,采用劑量模式要根據設備技術決定,可選范圍40~70Gy/5~20次,生物有效劑量(BED)越高局控率越高,前提是要保證避免或降低胃腸放射損傷發生。常規劑量模式總量為45~54Gy,單次劑量為1.8~2.0Gy。
              5.同步化療
              同步化療方案單藥首選采用 GEM 或氟尿嘧啶類(5-FU 持續靜脈滴注,或卡培他濱,或 S-1),或者給予多藥聯合GEM 或氟尿嘧啶類為基礎的方案。
              6.術中放療
              術中放療通常計劃性實施或者在剖腹探查術中發現腫瘤無法切除或術中腫瘤切緣較近或切緣陽性時采用。建議術中電子線照射放療 15~20Gy,術后(1 個月內)補充外照射(EBRT)30Gy/10f 或 40Gy/20f。
             ?。ㄎ澹〦RCP及相關治療
              單純的診斷性ERCP操作已不推薦作為胰膽系統疾病的診斷首選,而更多的是進行治療性ERCP操作過程中進行胰膽管造影診斷。胰腺癌ERCP診治作用流程圖見附件12。
              1.ERCP用于胰腺癌術前減黃的治療
              胰腺癌壓迫膽管狹窄導致的膽汁淤積理論上會提高手術治療后的并發癥發生率,導致術后高致死率及致殘率,術前引流亦可以提高肝臟的合成功能,提高內源性毒素的清除以及改善消化道黏膜功能,從而有助于手術的順利進行。而有手術指征的胰腺癌患者術前減黃治療需要謹慎考慮,有隨機對照實驗的研究結果表明,在手術可接受的黃疸范圍內(≤250μmol/l),直接手術的患者術后效果要優于術前應用膽道支架進行前減黃處理的患者。因此應當嚴格掌控術前引流減黃者的適應證選擇,術前減黃適應證如下。
             ?。?)伴有發熱,敗血癥,有較明顯的膽管炎等癥狀,需要術前改善相關癥狀者。
             ?。?)對癥狀嚴重,搔癢及化膿性膽管炎患者。
             ?。?)各種原因導致手術延誤者。
             ?。?)需要術前放化療患者。
              減黃盡量應用鼻膽引流管減黃,或可取出膽管支架,避免使用不可取出的裸金屬支架。
              2.ERCP在無手術指證胰腺癌治療中的作用
              80%以上的胰腺癌患者在其初診時因為局部侵犯進展或是遠處轉移而不能行根治性手術治療,因此胰腺癌患者的姑息治療顯得特別重要,其目標是緩解癥狀、改善生活質量。晚期胰腺癌患者70%~80%會出現膽管梗阻癥狀,晚期胰腺癌姑息治療主要目的為膽管減壓。相對于經皮經肝穿刺膽管置管引流術(PTCD),內鏡下膽管引流雖然有插管失敗、胰腺炎等風險,但成功置管引流的機會更大,支架定位更準確,較少發生出血、膽漏等危險,總體并發癥發生率較PTD低。一般而言,推薦ERCP為姑息性膽管引流的首選方法,只有當不具備ERCP條件、操作失敗或內鏡治療效果不佳時才考慮采用PTCD?;诏熜Ъ俺杀拘б娣治?,建議對于預期生存<3個月的患者應用塑料膽管支架植入,而對于預期生存≥3個月應用金屬膽管支架植入,在支架植入前必要時可先行鼻膽引流管減壓引流。
             ?。ㄎ澹┙槿胫委?/div>
              胰腺癌的介入治療主要包括:針對胰腺癌及胰腺癌轉移瘤的介入治療及胰腺癌相關并發癥的治療,主要治療手段包括經動脈灌注化療、消融治療、經皮經肝膽管引流術(PTCD)、膽道支架植入、腸道支架植入、出血栓塞治療。
              1.介入治療原則
             ?。?)必須具備數字減影血管造影機,嚴格掌握臨床適應證及禁忌證,強調規范化和個體化治療。
             ?。?)介入治療主要適用于以下情況
             ?、俳浻跋駥W檢查評估不能手術切除的局部晚期胰腺癌。
             ?、谝蚱渌蚴ナ中g機會的胰腺癌。
             ?、酃嘧⒒熥鳛樘厥庑问降囊认侔┬螺o助化療方式。
             ?、苄g后預防性灌注化療或輔助化療。
             ?、莅楦闻K轉移的胰腺癌。
             ?、蘅刂铺弁?、出血、消化道梗阻及梗阻性黃疸等胰腺癌相關并發癥的治療。
              2.經動脈灌注化療
             ?。?)胰腺癌的灌注化療:將導管分別選擇性置于腹腔動脈、腸系膜上動脈行動脈造影,若可見明確腫瘤供血血管,仔細分析造影表現,明確腫瘤的部位、大小、數目以及供血動脈,超選擇至腫瘤供血動脈進行灌注化療;若未見腫瘤供血動脈,則需根據影像學顯示的腫瘤部位、侵犯范圍及供血情況確定靶血管。原則上胰腺頭部及頸部腫瘤經胃十二指腸動脈灌注化療;胰腺體部及尾部腫瘤多經腹腔動脈、腸系膜上動脈或脾動脈灌注化療。
             ?。?)胰腺癌肝轉移的灌注栓塞化療:若患者同時伴有肝臟轉移,則需同時行肝動脈灌注化療和(或)栓塞治療。
             ?。?)灌注化療使用藥物:常用藥物包括吉西他濱、氟尿嘧啶、阿霉素類(表阿霉素)、鉑類藥物(順鉑以及新型化療藥物洛鉑)等單藥或聯合應用。藥物劑量根據患者體表面積、肝腎功能、血常規等指標具體決定。
              3.消融治療
              操作醫師必須經過嚴格培訓和足夠的實踐積累,治療前應全面充分的評估患者的全身狀況,腫瘤情況(大小、位置、數目等),并注意腫瘤與周圍鄰近器官的關系,制定合適的穿刺路徑及消融范圍。強調選擇合適的影像引導技術(超聲、CT或MRI)及消融手段(如不可逆電穿孔治療)。
              消融范圍應力求包括至少5mm的癌旁組織,以徹底殺滅腫瘤。對于部分邊界不清晰、形狀不規則的腫瘤,在鄰近組織及結構條件允許的情況下,建議適當擴大消融范圍。
              4.胰腺癌并發癥的介入治療
             ?。?)黃疸的介入治療:接近65%~75%胰腺癌的患者都伴有膽道梗阻癥狀,通過經皮經肝內支架引流(PTBS)及經皮經肝膽管引流術(PTCD)治療,可有效降低患者膽紅素水平,減少黃疸,減低瘙癢等癥狀的方式,預防其他如膽囊炎等并發癥的發生,為手術及化療提供機會。
             ?。?)消化道梗阻的介入治療:約5%~10%的胰腺癌患者會伴有胃流出道梗阻及十二指腸梗阻等消化道梗阻癥狀,通過消化道支架植入術,可減輕早飽、惡心、餐后嘔吐、體重減輕等不適,提高患者生活質量。
             ?。?)出血的介入治療:對于胰腺腫瘤原發部位出血、胰腺癌轉移瘤出血及外科術后出血的患者,若經保守治療無效,可行栓塞治療,通過介入血管造影明確出血位置,栓塞出血血管以達到止血的目的。
             ?。┲С种委?/div>
              支持治療的目的是預防或減輕痛苦,提高生活質量。
              1.控制疼痛
              胰腺癌侵襲疼痛是絕大多數胰腺癌患者就診時的主要癥狀。胰腺癌所致疼痛主要原因包括胰腺癌對周圍神經的直接浸潤;胰腺周圍神經炎癥;胰腺腫物所致包膜張力增加和胰頭腫塊致胰管內壓力增高。疼痛治療以鎮痛要物治療為基礎,常需要聯合運用手術、介入、神經阻滯、化療、放療、心理等多學科合作和多方式聯合,選擇最佳的鎮痛治療方法。首先需要明確疼痛的原因,對于消化道梗阻或穿孔等急癥引起的非癌性疼痛,常需外科處理。鎮痛藥物治療遵循WHO三階梯鎮痛藥物治療。輕度疼痛可口服吲哚美辛、對乙酰氨基酚、阿司匹林等非阿片類藥物;中度疼痛應用弱嗎啡類如可待因等藥物,常用氨芬待因、洛芬待因等,每日3~4次;重度疼痛應及時應用口服嗎啡。對于癌痛,要明確疼痛的程度,根據患者的疼痛程度,按時、足量口服阿片類止痛藥。避免僅肌內注射哌替啶等。注意及時處理口服止痛藥物的不良反應如惡心嘔吐、便秘、頭暈頭痛等。
              2.改善營養狀況
              對胰腺癌患者需要進行常規營養篩查及評估,如果有營養風險或營養不良,應該給予積極的營養支持治療,以預防或遲滯癌癥惡液質的發生發展。建議熱量25~30kcal/kg 體重,蛋白質1.2~2.0g/kg 體重,視患者營養及代謝狀況變化調整營養供給量。有并發癥者,熱量可增加至 30~35kcal/kg 體重,視患者營養及代謝狀況變化調整營養供給量。常用的營養支持治療手段包括:營養教育、腸內營養、腸外營養。推薦遵循營養不良五階梯原則進行營養治療。當患者伴有厭食或消化不良時,可以應用甲羥孕酮或甲地孕酮及胰酶片等藥物,以改善食欲,促進消化。
             ?。ㄆ撸┮认侔┑闹嗅t藥治療
              中醫藥有助于促進胰腺癌術后機體功能恢復,減少放療、化療及靶向藥物治療的毒性反應,緩解患者癥狀,改善患者生活質量,可能延長生存期,可以作為胰腺癌治療的重要手段之一,可單獨應用或與其他抗腫瘤藥物聯合應用。
              我國藥監部門曾經批準了多種現代中藥制劑可用于治療胰腺癌,在臨床上已經廣泛應用并積累了一定實踐經驗,具有一定的療效和各自的特點,患者的依從性、安全性和耐受性較好,但是這些藥物已上市多年,早期的實驗和臨床研究比較薄弱,尚缺乏高級別的循證醫學證據加以充分支持,需要積極進行深入研究。
              除了這些上市的中成藥外,遵從中醫辨證論治原則采用中藥復方治療是中醫最常用的方法之一,可根據患者個體差異,開展個體化治療,具有一定優勢;在減輕腫瘤相關并發癥,改善患者生活質量,延長患者生存方面有一定的療效。
              五、診療流程和隨訪
             ?。ㄒ唬┮认侔┰\療流程
              胰腺癌診斷與治療的一般流程見附件13。
             ?。ǘ╇S訪
              隨訪的主要目的是發現尚可接受潛在根治為目的治療的轉移復發,更早發現腫瘤復發或第二原發癌,并及時干預處理,以提高患者的總生存期,改善生活質量。胰腺癌術后患者,術后第1年,建議每3個月隨訪1 次;第2~3年,每3~6個月隨訪1 次;之后每6個月隨訪1次。隨訪項目包括血常規、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清腫瘤標志物,超聲、X線、胸部薄層CT掃描、上腹部增強CT等。隨訪時間至少5年。懷疑肝轉移或骨轉移的患者,加行肝臟MRI和骨掃描。晚期或合并遠處轉移的胰腺癌患者,應至少每2~3個月隨訪1 次。隨訪包括血常規、生化、CA19-9、CA125、CEA等血清腫瘤標志物,胸部CT、上腹部增強CT等檢查,必要時復查PET-CT。隨訪目的是綜合評估患者的營養狀態和腫瘤進展情況等,及時調整綜合治療方案。
              附件
              1. 胰腺腫瘤治療前影像檢查優選路線圖
              2. 胰腺腫瘤治療后影像檢查優選路線圖
              3.胰膽管細胞學診斷分級
              4.胰腺癌標本大體所見的常規描述
              5.胰腺癌顯微鏡下所見的常規描述
              6. 2010年WHO胰腺腫瘤的組織學類型
              7. Karnofsky評分(KPS,百分法)
              8. Zubrod-ECOG-WHO 評分(ZPS,5分法)
              9. 胰瘺分級標準
              10. WHO實體瘤療效評價標準
              11. RECIST療效評價標準
              12.胰腺癌ERCP診治作用流程圖
              13.胰腺癌診療流程
              14. 術后出血的臨床分期系統
              附件1:治療前胰腺癌影像檢查優選路線圖
            附件1:治療前胰腺癌影像檢查優選路線圖
              附件2:胰腺癌治療后影像學隨診優選路線圖
            附件2:胰腺癌治療后影像學隨診優選路線圖
              附件3:胰膽管細胞學診斷分級
            附件3:胰膽管細胞學診斷分級
              附件4:胰腺癌標本大體所見的常規描述
              胰十二指腸(whipple)
              胰十二指腸切除標本,遠端胃,大彎長   厘米,小彎長   厘米,十二指腸長   厘米,周徑   厘米,膽總管長   厘米,周徑   厘米,胰腺大小--×--×--厘米,于(十二指腸乳頭/膽總管下端/胰頭部)見(外觀描寫)腫物,大小--×--×--厘米,切面性狀   ; 浸潤深度(十二指腸乳頭/膽總管下端)至    。累及/未累及腫物旁其它器官。腫物旁或腫物周圍腸管黏膜/肌壁內所見(息肉/腺瘤/潰瘍性結腸炎/必要的陰性所見)、胃壁所見(必要的陰性所見)、胰腺所見(必要的陰性所見)。十二指腸、胃、膽總管、胰腺斷端及腹膜后切緣(標記或臨床單送)  。大彎找到淋巴結(數/多/十余/數十余)枚,直徑    至    厘米;小彎找到淋巴結 (數/多/十余/數十余)枚,直徑    至    厘米。腸壁找到淋巴結(數/多/十余/數十余)枚,直徑    至    厘米;腸系膜找到淋巴結(數/多/十余/數十余)枚,直徑    至    厘米;胰腺周找到淋巴結(數/多/十余/數十余)枚,直徑    至    厘米。
               附件5:胰腺癌顯微鏡下所見的常規描述
              1.腫瘤。
             ?。?)組織分型。
             ?。?)組織分級。
             ?。?)浸及范圍。
             ?。?)脈管浸潤。
             ?。?)神經周浸潤。
              2.切緣。
             ?。?)遠端胰腺。
             ?。?)膽總管。
             ?。?)近端(胃)。
             ?。?)遠端(十二指腸)。
              3.其他病理所見。
             ?。?)慢性胰腺炎。
             ?。?)不典型增生。
             ?。?)化生。
             ?。?)其他。
              4.區域淋巴結(包括胃,十二指腸,胰腺旁及單獨送檢淋巴結)。
             ?。?)總數。
             ?。?)受累的數目。
              5.遠處轉移。
              6.其他組織/器官。
              7.特殊的輔助檢查結果(組織化學染色,免疫組化染色等)。
              8.有困難的病理提交上級醫院會診(提供原始病理報告以核對送檢切片的正確減少誤差,提供充分的病變切片或蠟塊,以及術中所見等)。
              附件6:胰腺腫瘤組織學分類(WHO2010)
              上皮性腫瘤
              外分泌腫瘤
              良性腫瘤
              腺泡細胞囊腺瘤
              漿液性囊腺瘤
              交界性腫瘤
              胰腺上皮內腫瘤,grade 3(PanIN-3)
              導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴輕-中度非典型增生
              導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴重度非典型增生
              導管內管狀乳頭狀腫瘤
              黏液性囊性腫瘤伴輕度-中度不典型增生
              黏液性囊性腫瘤伴高度不典型增生
              惡性腫瘤
              導管腺癌
              腺鱗癌
              膠樣癌(黏液性非囊性癌)
              肝樣腺癌
              髓樣癌
              印戒細胞癌
              未分化癌
              未分化癌伴破骨樣巨細胞
              腺泡細胞癌
              腺泡細胞囊腺癌
              導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴有間質浸潤
              混合性腺泡-導管癌
              混合性腺泡-內分泌癌
              混合性腺泡-內分泌-導管癌
              混合性導管-內分泌癌
              黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌
              胰腺母細胞瘤
              漿液性囊腺癌
              實性-假乳頭狀腫瘤
              內分泌腫瘤
              胰腺神經內分泌微腺瘤
              非功能性神經內分泌瘤
              NET,G1
              NET,G2
              NET,G3
              神經內分泌癌NEC
              小細胞NEC
              大細胞NEC
              產生5-羥色胺伴類癌綜合征
              胃泌素瘤
              高血糖素瘤
              胰島素瘤
              生長抑素瘤
              VIP瘤
              成熟性畸胎瘤
              間葉性腫瘤
              惡性淋巴瘤
              繼發性腫瘤
              附件7:Karnofsky評分(KPS,百分法)
            附件7:Karnofsky評分(KPS,百分法)
              附件8:Zubrod-ECOG-WHO 評分(ZPS,5分法)
            附件8:Zubrod-ECOG-WHO 評分(ZPS,5分法)
              附件9:胰腺癌可切除標準
            附件9:胰腺癌可切除標準
            附件9:胰腺癌可切除標準
              附件10:WHO實體瘤療效評價標準
              1.完全緩解(CR):腫瘤完全消失超過1個月。
              2.部分緩解(PR):腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%,其他病變無增大,持續超過1個月。
              3.病變穩定(SD):病變兩徑乘積縮小不超過50%,增大不超過25%,持續超過1個月。
              4.病變進展(PD):病變兩徑乘積增大超過25%?!?
              附件11:RECIST療效評價標準
              目標病灶的評價
              完全緩解(CR):所有目標病灶消失。
              部分緩解(PR):目標病灶最長徑之和與基線狀態比較,至少減少30%。
              病變進展(PD):目標病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的目標病灶最長徑之和比較,增加20%,或者出現一個或多個新病灶。
              病變穩定(SD):介于部分緩解和疾病進展之間。
              非目標病灶的評價
              完全緩解(CR):所有非目標病灶消失和腫瘤標志物恢復正常。
              未完全緩解/穩定(IR/SD):存在一個或多個非目標病灶和(或)腫瘤標志物持續高于正常值。
              病變進展(PD):出現一個或多個新病灶和(或)已有的非目標病灶明確進展。
              最佳總療效的評價
              最佳總療效的評價是指從治療開始到疾病進展或復發之間所測量到的最小值。通常,患者最好療效的分類由病灶測量和確認組成。
              附件12:胰腺癌ERCP診治作用流程圖
            附件12:胰腺癌ERCP診治作用流程圖
              附件13:胰腺癌診療流程
            附件13:胰腺癌診療流程
              附件14:術后出血的臨床分期系統
            附件14:術后出血的臨床分期系統
            責任編輯: 奶糖
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