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            HER2突變的肺癌臨床特征及檢測方法
              編者按:人類表皮生長因子受體2(HER2)基因改變在非小細胞肺癌中罕見,而且不同于乳腺癌和胃癌等中HER2基因改變。非小細胞肺癌中HER2基因改變日益獲得重視,相應的HER2檢測專家共識和臨床診療實踐專家共識相繼發表。本文就HER2突變的肺癌臨床特征以及如何檢測HER2突變進行了相關介紹。
              近年來,晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的的靶向治療取得了極大的進展,眾多罕見的驅動基因也受到越來越多的關注,其中人類表皮生長因子受體2(HER2)基因是重要的新興驅動基因之一。具有HER2異常的NSCLC往往預后不良并且對常規化療方案不敏感,同時其靶向藥物已獲得FDA批準,因而HER2檢測的重要性也越發受到重視?!斗切〖毎伟〩ER2檢測專家共識》和《中國非小細胞肺癌HER2基因變異臨床診療實踐專家共識》于近期相繼發表于《ESMO Open》和《Thorac Cancer》雜志上,為NSCLC的HER2檢測提供了指導方案。
            一、NSCLC中HER2基因變異的類型及其臨床病理學特征
              HER2屬于人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族的成員,編碼酪氨酸激酶,HER2基因發生激活性變異后,會不斷的激活下游信號通路,可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。HER2的基因異常主要包括HER2基因突變、HER2擴增和HER2蛋白過表達等。在中國人群中,NSCLC的HER2基因突變的發生率約為2%-4%,最常見的變異類型為HER2第20外顯子的插入突變;HER2擴增的發生率約為1.7%;HER2蛋白的過表達率約為15.4%(表1)。研究顯示,HER2突變是NSCLC中獨立的不良預后因素,而HER2擴增與HER2過表達之間的關聯性較差。目前HER2抑制劑的臨床研究主要以HER2突變和HER2擴增為靶點,而HER2蛋白過表達的應用證據不足;對于其他罕見的變異方式,如HER2融合、酪氨酸激酶域復制等也值得重視。另外繼發性HER2變異(突變和擴增)也是患者接受EGFR-TKI后產生獲得性耐藥的機制之一。
            表1 非小細胞肺癌中HER2基因變異的類型及發生率
              HER2基因突變的NSCLC患者具有明顯的臨床病理學特征。研究顯示,亞洲人群中NSCLC的HER2突變率要高于歐美人群;HER2突變更常見于女性患者(約55%),且大多數患者為不吸煙人群;在病理類型方面,HER2基因突變主要見于肺腺癌或腺-鱗癌。另外,HER2基因突變的NSCLC具有侵襲性的生物學行為。相比其他驅動突變,HER2突變的NSCLC在影像學中表現出更強的侵襲性,且更易出現淋巴結轉移;同時也有研究顯示,HER2突變的患者在治療期間更容易發生腦轉移,并且患者的總生存期明顯較短。
              與HER2突變相比,HER2擴增和蛋白過表達的病例則缺乏典型的臨床特征。在病理學方面,有文獻報道肺腺癌中HER2擴增和蛋白過表達的發生率要高于肺鱗癌,且HER2擴增與腫瘤的胸膜侵犯有關,而乳頭型腺癌中HER2蛋白過表達率較高。
            二、NSCLC中HER2基因變異的檢測方法
              在NSCLC中HER2基因變異常見的分子病理檢測方法主要包括Sanger測序、實時熒光定量PCR、FISH、IHC和高通量測序(NGS)等。由于HER2基因變異的方式不同,應根據不同的臨床情況挑選合適的HER2變異檢測方法,必要時可聯合使用多種方法進行相互驗證或補充。
              HER2基因突變的檢測主要可使用NGS、ARMS-PCR和Sanger測序等方法,其中推薦NGS作為首選檢測方法。NGS檢測具有靈敏度高和特異度高等優點,并且對于樣本的DNA含量要求更低。理想的NGS檢測平臺可以檢測已知或未知的突變形式,并且能夠識別與臨床治療相關的HER2第20外顯子突變的所有類型,包括插入和錯義突變。ARMS-PCR同樣具有靈敏度和特異度高等優點,但是其只能檢測已知的突變類型,并且對DNA含量要求較高,在多位點檢測時會出現較多的非特性結合信號。Sanger測序則對樣本的腫瘤細胞數量及DNA含量要求較高。
            表2 非小細胞肺癌中HER2基因異常的檢測方法比較
              HER2基因擴增的檢測主要有NGS、qRT-PCR和FISH等檢測方法,推薦使用FISH及NGS進行HER2擴增檢測。目前進行HER2檢測的FISH探針多為同時含有HER2基因和該基因所在的第17號染色體著絲粒(CEP17)序列的雙探針,也可采用僅含有HER2基因的單探針。在臨床研究中多通過計算平均HER2基因拷貝數或HER2與CEP17的信號計數的比值來判斷HER2擴增情況,其中FISH檢測HER2擴增的判讀標準參考乳腺癌中HER2的檢測指南。NGS是另一種常用的檢測HER2擴增的方法,雖然目前尚無統一的爭對NGS的HER2擴增判讀標準,但是其可鑒別局部基因擴增和染色體倍體的改變,且具有較高的分辨率。對于qRT-PCR,由于HER2擴增閾值的定義尚不明確,其實用性有待進一步研究。
            圖1 非小細胞肺癌中HER2 FISH檢測結果判讀
              HER2蛋白過表達的標準檢測方法為IHC檢測,HER2蛋白表達水平的評分標準可以參考乳腺癌HER2檢測指南中IHC的評分系統,對于評分為3+的病例判讀為HER2表達陽性,對于評分為0和1+的病例判讀為HER2蛋白表達陰性,而對于評分2+的病例應更換標本重新檢測或使用FISH進行檢測。另外對于使用HER2 ADC藥物的患者,需要重視HER2低表達(1+或2+)的情況。
             
            參考文獻
            1.Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer.ESMO Open, 2022;7(1):100395.
            2.Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer, 2022;10.1111/1759-7714.14743.

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