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            肺癌NTRK基因融合檢測的臨床意義及檢測方法
            編者按  NTRK是屬于神經營養因子受體酪氨酸激酶家族,針對NTRK基因融合的靶向藥物在國內已獲批上市,為NTRK融合的肺癌患者帶來了新的靶向治療方案。近日,《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》正式發布,我們對肺癌NTRK基因融合檢測的臨床意義及常見的檢測方法進行一些解讀介紹。
              NTRK是屬于神經營養因子受體酪氨酸激酶家族,包括三種蛋白,分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼,這些蛋白通常在神經組織中表達。NTRK基因的3’端包含了酪氨酸激酶結構域,當其與相關基因的5’端融合后,產生的融合蛋白酪氨酸激酶處于持續活化狀態,可以驅動腫瘤的生長。NTRK在一些罕見病中呈高突變狀態,如分泌性癌、嬰幼兒纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤等,同時在常見癌種如肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等也有少量突變率。肺癌中約有0.2%的病例存在 NTRK 融合,最近針對NTRK基因融合的靶向藥物在國內獲批上市,為這類肺癌患者帶來了新的靶向治療方案。近日,《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》正式發布,對NTRK檢測的臨床意義及常見的檢測方法進行了詳細的介紹并形成共識。共識指出對于所有轉移性或局部晚期肺癌患者,或對于無常見驅動基因(如EGFR、ALK、ROS-1、BRAF,MET,Her-2等) 的患者應進行NTRK基因融合檢測,其中NGS應作為NTRK基因融合檢測的首要手段。
            肺癌中NTRK基因融合檢測的臨床意義
              NTRK基因融合在肺癌中的發生率僅為0.2%左右,但在無常見的已知突變的患者中發生率可增至3%以上,全面及時的NTRK基因融合檢測能夠為患者帶來更多治療選擇和生存機會。肺癌中常見NTRK融合方式是NTRK1-TPR基因融合,并且通常不與其它致癌驅動因子(如 EGFR、ALK或ROS1等)同時存在。不過在部分EGFR TKI耐藥的患者,NTRK1基因融合可與EGFR突變共存,成為EGFR TKI耐藥的機制之一。
              2022年ASCO上公布的最新臨床試驗數據顯示,靶向NTRK抑制劑治療NTRK基因融合陽性的肺癌患者的ORR高達83%,24個月的PFS率為67%,中位OS為40.7個月,效果顯著;同時治療相關不良事件主要為1-2級,具有良好的長期安全性。另外,該藥在治療基線伴有中樞神經系統轉移的肺癌中ORR達80%,并且對顱內病灶的進展有明顯控制。因此,各大指南均一致推薦其作為NTRK基因融合陽性NSCLC患者的一線治療方案。
            肺癌中NTRK基因融合的常見檢測方法
              準確檢測出NTRK融合是使用靶向藥物治療的前提,目前NTRK融合常見的分子病理檢測方法主要包括二代測序(NGS)、FISH、RT-PCR和免疫組織化學等,不同的檢測方法有各自特點,必要時需要相互補充及驗證。
              NGS 用于檢測 NTRK 基因融合可分為DNA二代測序和RNA二代測序兩種方法,這兩種方法均能準確檢測出NTRK基因融合及其相關融合伴侶,并且能夠同時檢測多個靶向治療的靶點。此外,NGS還能獲取 NTRK 基因的其他突變信息,可能作為患者對TRK抑制劑耐藥的提示。該方法的靈敏度和特異性高,主要缺點是檢測周期較長,成本較高。共識強烈推薦使用覆蓋NTRK基因內含子區域的NGS DNA panel或者全外顯子組檢測作為NTRK基因融合檢測的首要手段,NGS RNA panel或者轉錄組作為NTRK基因融合檢測的重要補充手段。NGS RNA panel比NGS DNA panel具有更高的靈敏性,尤其在IHC呈陽性,DNA NGS panel檢測陰性的情況下建議RNA NGS panel確認。在條件允許的情況下推薦同時提取FFPE切片的DNA和RNA,以達到并行開展DNA和RNA 測序的目的。
              FISH 檢測往往被認為是融合基因檢測的金標準,靈敏度和特異度都很高。但由于NTRK基因融合涉及多個NTRK基因,并且存在各種復雜易位,FISH 檢測的成本較高并且對陽性信號的判讀具有較大挑戰,存在假陰性和假陽性風險。共識推薦ETV6-NTRK3 FISH檢測可以作為NTRK基因融合發生率高的腫瘤的確診手段,但對肺癌中的NTRK融合則不建議使用FISH檢測。
              RT-PCR檢測NTRK融合的靈敏度和特異度較高,并且可測出在RNA水平上表達的基因融合,但是該方法僅能針對已知的基因融合,無法同時檢測多種NTRK融合,也不能檢測新的融合。因此RT-PCR檢測可以作為NTRK基因融合發生率高的腫瘤和在已知伴侶基因的情況下的確診手段(如ETV6-NTRK3的NTRK基因融合),而對于肺癌等其他類型實體瘤則不合適。
              免疫組織化學檢測是一種爭對TRK蛋白的簡單且經濟的檢測方案,目前最常用的是抗 pan-TRK 抗體,可以一次性對3個 NTRK 基因的融合進行檢測。該方法成本低,檢測周期短,多數實驗室均可采用,但該方法尚無明確的判讀標準及臨床實用意義。因此,pan-TRK IHC可以作為NTRK基因融合發生率較低、NTRK基因不表達且常規條件下不推薦NGS DNA panel方法的癌種初篩方法。也可以作為NGS檢測手段的復核手段。
            參考文獻
            1. Xu C, Si L, Wang W, et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China. Thorac Cancer, 2022;13(21):3084-3097.
            2. Alexander E. Drilon, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer. 2022 ASCO Abstract 9024.

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