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            結直腸癌基因檢測的臨床意義
            編者按:結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,目前研究發現結直腸癌中存在一些相關基因可以用于結直腸癌患者的治療、預后評估以及篩查林奇綜合征,提示對這些基因進行檢測具有重要的臨床意義。本文主要介紹了結腸癌常見基因異常的臨床意義以及罕見基因異常的潛在臨床意義。
              結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,其發病率和病死率一直都位居前列,并且多數結直腸癌患者在初診時已屬于中晚期,正確的治療決定患者的預后。隨著對結直腸癌發病機制的深入研究和基因檢測能力的提高,與結直腸癌發病和治療相關的基因越來越多。目前,國內外已有的相關指南及實踐推薦檢測的結直腸癌相關基因包括APC、MSI、RAS和BRAF等。此外,對于其他一些具有潛在臨床意義的基因也得到越來越多的關注,包括Her-2擴增/過表達、PIK3CA突變和NTRK融合等。合理的檢測及應用結直腸癌相關分子標志物已經成為目前臨床實踐的重要部分。為此,《結直腸癌分子生物標志物檢測專家共識》及《結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專家共識》等共識相繼出臺,為結直腸癌的基因檢測的提供了指導方案。
            結直腸癌常見基因異常RAS、BRAF和MSI檢測的臨床意義
              1.RAS基因點突變:RAS是表皮生長因子受體(EGFR)信號通路里的下游基因,可以調控細胞生長、分化、增殖和存活,其中KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白,約有40%~50%的結直腸癌患者存在KRAS點突變,3.8%的結直腸癌存在NRAS點突變。目前已有多項臨床研究表明,RAS野生型的晚期結直腸癌患者能從抗EGFR單抗治療中獲益,患者的總生存時間顯著延長。因此,對于這部分患者推薦首選化療聯合抗EGFR單抗的治療方案。而對于RAS基因突變患者,應用抗EGFR單抗則無明確獲益,一般采用化療聯合VEGF單抗治療。因此,推薦在晚期或轉移性結直腸癌患者開始治療前,應進行RAS突變的檢測,有助于幫助患者選擇最佳的個體化治療方案。
              2.BRAF基因點突變:BRAF基因位于RAS基因下游,是RAS-RAF-MEK激酶通路上的關鍵成員,在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發揮重要作用。在亞洲結直腸癌患者中,BRAF突變率為5.4%~6.7%,其中90%為BRAF V600E突變,且幾乎與RAS突變不重疊。NCCN指南和CSCO指南對BRAF V600E突變轉移性結直腸癌患者的二線治療均推薦EGFR抑制劑聯合BRAF抑制劑等方案。其次,BRAF基因狀態對結直腸癌患者的預后評估也具有指導意義,BRAF V600E突變患者相比其他患者預后更差,生存時間更短。另外,對于Lynch綜合征的診斷中MLH1突變患者必須加做MLH1甲基化或BRAF V600E突變檢測,如有BRAF V600E突變則不能確診為Lynch綜合征。因此,推薦在結直腸癌患者中進行BRAF V600E突變檢測,可用于選擇個體化治療方案、幫助Lynch綜合征的診斷以及患者的預后判斷。
              3.微衛星不穩定(MSI)狀態和錯配修復(MMR)蛋白表達:MSI是由于重復單位插入或缺失導致微衛星長度改變,多數是由于DNA錯配修復功能缺陷造成,MSI狀態和MMR蛋白表達是直腸癌免疫檢查點抑制劑效果的有效預測指標。研究顯示,MSI-H的II期結直腸癌患者一般預后較好,且不能從氟尿嘧啶類的化療中獲益,所以建議II期結直腸癌患者術后常規進行MSI檢測。其次,轉移性MSI-H/dMMR患者對于免疫檢查點抑制劑療效較好。而非MSI-H/dMMR患者有效率則顯著較低。另外,MSI/MMR狀態對于遺傳性結直腸癌的診斷也具有較大的意義,尤其是Lynch綜合征的診斷,MMR基因的胚系突變是確診的金標準。因此,建議對所有結直腸癌患者進行MMR/MSI檢測,用于Lynch綜合征篩查、預后分層及指導免疫治療。
            結直腸癌罕見基因異常的潛在臨床意義
              除上述常用分子標志物外,其他在結直腸癌中發生率較低潛在的分子標志物如Her-2擴增/過表達、PIK3CA突變、NTRK融合和腫瘤突變負荷(TMB)等臨床意義及靶向治療的反應性也在不斷研究中。
              1.Her-2:Her-2是EGFR基因家族成員,其作為結直腸癌的原癌基因之一,可通過激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路,抑制腫瘤細胞凋亡,促進腫瘤新生血管形成。結直腸癌中Her-2擴增/過表達的總體發生率約為5%,與RAS和BRAF突變存在相互排斥,且在原發腫瘤與轉移瘤之間高度一致。推薦對于經標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者可進行Her-2擴增/過表達的檢測。
              2.NTRK基因融合:NTRK基因融合在結直腸癌中比較罕見,發生率為0.35%。NTRK抑制劑僅對攜帶NTRK融合的患者有效,而對突變患者無效。由于NTRK基因融合發生率極低,目前僅推薦在標準治療失敗后、或者篩選臨床研究的患者中進行檢測。
              3.PIK3CA突變:在中國人群中結直腸癌中PIK3CA突變率僅為3.5%,與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路,PIK3CA突變可與RAS突變共同存在。根據部分已有的研究結果,PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物,但各研究之間尚缺乏較好的一致性。此外,由于PIK3CA突變與抗EGFR單抗療效的相關性目前尚不能完全確定,因此,目前尚不推薦對結直腸癌患者常規行PIK3CA突變檢測。
              4.TMB:TMB是腫瘤組織DNA中基因組突變數的指數,它是測量腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量,包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。FDA于2020年6月批準了免疫檢查點抑制劑用于治療高腫瘤突變負荷(TMB-H≥10個突變/兆堿基)的無法切除或轉移性實體瘤的成年和兒童患者,但目前在結直腸癌中尚不推薦常規行TMB檢測。
            參考文獻:
            [1]:結直腸癌分子生物標志物檢測專家共識.中華病理學雜志,2018,47(4):237-240.
            [2]:結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專家共識.中華胃腸外科雜志,2021,24(3):191-197.

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