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            非小細胞肺癌MET基因的改變形式及檢測方法
            編者按:MET基因異常是非小細胞肺癌(NSCLC)中非常重要的少見驅動基因形式,是當前肺癌靶向治療關注的重點及熱點。NSCLC中MET基因改變有哪些形式,以及這些MET基因改變應該如何檢測獲得臨床關注。本文主要介紹了NSCLC中MET基因改變的主要形式以及所應采取的檢測方法,同時對不同檢測方法的缺點也進行了介紹。
              MET基因異常是非小細胞肺癌(NSCLC)中非常重要的少見驅動基因形式,是當前肺癌靶向治療關注的重點及熱點。目前針對NSCLC中MET 14跳突的抑制劑已經在中國正式獲批;其次MET基因擴增是EGFR-TKI靶向治療重要的耐藥機制之一,MET基因擴增的晚期NSCLC患者可從MET抑制劑治療中獲益;另外關于MET蛋白過表達的多項臨床試驗也正在進行當中。近日《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》在中華病理學雜志正式發布,對MET基因異常的主要形式及其臨床意義和檢測方法等問題等進行了詳盡闡述,并提出了相關建議和推薦方案,以期指導臨床進行規范的MET檢測,使相關患者最大化獲益。
              NSCLC中MET基因改變的主要形式
              NSCLC中MET基因的異常主要包括MET第14號外顯子跳讀突變(MET 14跳突)、MET基因擴增、MET基因點突變、MET基因融合及MET蛋白過表達等,MET不同類型基因改變形式的發生率及其臨床意義存在差異。
              MET 14跳突:MET 14跳突是指由于某些基因變異導致MET基因的第14號外顯子出現缺失的情況。MET基因第14號外顯子主要編碼MET蛋白負向調控的重要區域,可以介導MET蛋白泛素化及自身降解,MET 14跳突會造成MET蛋白泛素化障礙、MET穩定性增加和降解減少,從而引起下游信號的持續激活。目前已報道的MET 14跳突主要發生區域包括單核苷酸區域、多嘧啶區域、剪接受體位點以及剪接供體位點等。當以上區域發生突變時,將導致MET第14號外顯子區域丟失,13與15號外顯子發生融合,從而導致MET基因持續激活。在NSCLC中MET 14跳突通常與高侵襲性和不良預后顯著相關,同時MET抑制劑在MET 14跳突晚期NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤活性以及安全性,說明MET抑制劑對于MET 14跳突的晚期NSCLC患者具有非常好的效果。
              MET基因擴增:MET基因擴增是指MET基因拷貝數增加,包括局部擴增和多倍體2種形式。MET基因擴增可以導致MET mRNA水平上調,進一步增加MET蛋白表達,從而增加激活狀態的MET通路信號。MET基因擴增可作為原發性腫瘤驅動基因變異之一,也可以繼發于其他驅動基因陽性的NSCLC患者靶向治療后。繼發性MET基因擴增在EGFR信號通路被EGFR-TKI抑制時,作為旁路信號途徑繞過EGFR激活下游通路導致耐藥。研究表明,EGFR-TKI聯合MET抑制劑可能是繼發MET基因擴增導致的EGFR-TKI 耐藥患者的潛在治療策略。
              MET蛋白過表達:MET蛋白過表達是指在各種因素作用下導致MET蛋白的表達增多的情況。MET蛋白過表達可使細胞膜表面MET受體增加,也可導致MET通路的異?;罨?。研究顯示MET抗體耦聯藥物在EGFR野生型、MET蛋白過表達的晚期NSCLC患者中展示出了有效的腫瘤應答,提示MET蛋白過表達可作為晚期NSCLC靶向治療的生物標志物,但是其臨床意義及治療價值需要更進一步的研究和積累經驗。
              除此之外,MET基因的改變形式還包括MET基因融合及MET基因點突變等,目前臨床意義尚不明確,有待進一步研究。
              NSCLC中不同MET基因改變形式的檢測方法
              MET基因異常的類型和方式較多,準確檢測MET異常是使用MET抑制劑治療的前提,不同的檢測方法有各自的優缺點,臨床檢測中面臨著較多的問題和挑戰。
              1.MET 14跳突的檢測方法主要包括Sanger測序、RT-qPCR、二代測序等,其中Sanger測序的檢測通量和靈敏度較低,目前在臨床中應用較少。RT-qPCR是在MET第13和第15號外顯子區域設計引物,檢測是否有特異性的擴增產物。該方法檢測MET 14跳突準確率高,但對于一些與MET 14跳突功能相似的、特殊且罕見的MET變異形式(如Y1003位點氨基酸改變或缺失)會導致漏檢。DNA二代測序目前主要基于擴增子法和雜交捕獲法2種建庫方法來富集并進行基因檢測,考慮到MET 14跳突的變異位點和形式多樣性,推薦建庫的靶向序列至少應覆蓋全部MET 13內含子、MET 14外顯子以及MET 14外顯子下游50 bp的范圍(MET 14內含子內);同時二代測序生物信息分析的數據庫應盡可能包含全面的MET 14跳突位點信息,并定期更新。RNA二代測序是在RNA水平上檢測MET第13/15號外顯子融合來判斷是否發生MET 14跳突,該方法直接檢測MET 14跳突,檢測覆蓋范圍明確,生物信息分析簡單,但對于一些罕見的MET變異形式可能會出現漏檢。
              2.MET基因擴增的檢測方法主要包括FISH、二代測序等,其中FISH目前是檢測MET基因擴增的金標準。FISH通過熒光探針原位標記MET基因,可以結合形態直接觀察腫瘤細胞中MET熒光信號的數量,來計算腫瘤細胞中MET基因拷貝數(GCN);或者通過標記MET基因和第7號染色體著絲粒(CEP7),計算腫瘤細胞中MET/CEP7比值。該方法通過計算MET GCN及MET/CEP7比值來判斷擴增情況,并且可區分局部擴增和多倍體。DNA二代測序方法可以基于測序深度和特定位點變異頻率等信息對檢測MET基因拷貝數變異進行計算,但由于不同公司二代測序檢測panel和生物信息分析策略的差異,檢測結果的呈現形式也可能不同,因此二代測序檢測MET基因擴增有待進一步優化和驗證。另外,微滴式數字PCR在MET基因擴增檢測尤其血液標本的檢測領域已有相關探索,但該方法在臨床應用前尚需進一步優化和驗證。
              3.MET蛋白過表達的檢測方法主要為免疫組織化學的方法,其利用抗原與抗體特異性結合的原理,對MET蛋白進行定位、定性及相對定量的檢測。目前國內外檢測MET的抗體涉及多個克隆號,不同抗體的染色性能存在差異,尚沒有統一的判讀標準。因此,進行不同抗體的一致性對比研究十分必要。
            參考文獻:
            1.《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》.中華病理學雜志,2022,51(11):1094-1103.
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